Science：胃癌免疫疗法新靶点——VISTA

虽然机体只能强劲的免疫细胞但会来反抑止感染，但特异开放性也必须控制这种反应但会的强度，以免对健康组织造成伤害。在过去10年里，美国地质学家Randolph Noelle博士的团队已经注意到了许多被特异开放性用来“消除”免疫细胞但会的分子可。不过，尽管这些被统称“差开放性缓冲区诱发系数”的分子可通常是有益的，能够通过诱发T蛋白对自身抑止原的免疫细胞但会来限制诱发的演进，但它们也但会像“刹车”一十分类似于限制特异开放性对癌蛋白的炮轰。VISTA就是这类差开放性缓冲区诱发系数中都的一种, 在帕金森氏症免疫诱发中都起着关键功用。

VISTA全统称V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与在此之前被注意到的其它在增殖的T淋巴蛋白上理解的差开放性缓冲区诱发系数各不相同，VISTA是一种在naïve T淋巴蛋白上理解的-HT酶。当初早确实确实，敲除VISTA遗传但会大大调升T蛋白依赖开放性的抑止免疫力。

在1翌年17日同类型出版于Science新闻周刊上的一项深入研究中都，Noelle博士的团队更进一步核查了VISTA在保有naïve T蛋白梦魇和持续开放性方面的动态[1]。

深入研究注意到，VISTA的遗传遗漏但会导致naïve T蛋白亚群的重新常见于：梦魇（不活动）亚群值得注意减低，思绪十分类似于应答T蛋白亚群增高。在缺乏固有VISTA理解的情况下，naïve T蛋白在各部位遗传突变和转录水振体现为但会对T蛋白酶和蛋白系数刺激导致更强的号召。VISTA遗传遗漏或用免疫球蛋白阻断VISTA但会导致抑止原特异开放性T蛋白值得注意缩减到以及持续开放性开放性提高。不过，在坏死前提条件下，VISTA在抑止原特异开放性T蛋白上的理解提高，其限制 naïve T蛋白号召的技能但会消失。深入研究者们认为，这些注意到确实，VISTA是naïve T蛋白一个独特的差开放性缓冲区酶。

Noelle博士表示，VISTA可能是诱发帕金森氏症和诱发开放性疾病中都免疫细胞但会一个有价值的抑止癌药一物。就像其它差开放性缓冲区诱发系数一十分类似于，在帕金森氏症中都阻断VISTA可能但会增强宿主导致抑止特异开放性免疫细胞但会的技能。

事实上，目从前，早特异开放性VISTA的药一物进入流行病学深入研究阶段开放性，如CA-170。

CA-170是一款考虑开放性特异开放性PD-L1和VISTA的药一物小分子可双重拮抑止剂。根据其开发新商之一Curis官方网站讲解，VISTA与PD-L1具有类似于的构造，两者都是T蛋白动态的有效开放性诱发系数。当初早动一物深入研究确实，PD-1/PD-L1相互功用以及VISTA的共同阻断可改善某些基本概念中都的抑止反应但会[2]。流行病学从前原始数据说明了，CA-170在多种基本概念中都体现不止了类似PD-1或VISTA免疫球蛋白的抑止功用，且毒理学深入研究证明了其是安全的。

2翌年6日，Curis月底，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机深入研究，在平均240则有非鳞状非小蛋白肺癌(nsNSCLC)病症中都评量CA-170共同放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上出版CA-170病患多种类型（都有nsNSCLC）病症的IIa期“篮子深入研究”的流行病学原始数据。深入研究结果说明了，与各种PD -1/PD-L1免疫球蛋白相比之下，CA-170在nsNSCLC病症中都说明了不止了良好的安全开放性和有效开放性开放性。原始数据默许CA-170有可能视作nsNSCLC的病患考虑。

除了小分子可CA-170，Curis还在来年1翌年从ImmuNext公司赢得了开发新和大众化用作帕金森氏症病患的VISTA免疫球蛋白的完全免费全球投票权，都有ImmuNext的压倒化合一物CI-8993（当初为JNJ-61610588）——一款处于流行病学阶段开放性的VISTA单抑止。

CI-8993起初由ImmuNext和Janssen共同开发新。2016年，Janssen重启了CI-8993的流行病学深入研究，在Ia期试验中都评量其病患晚期本体瘤的安全开放性、药代力学和药效学。深入研究招募了12则有病症，其中都1则有病症不止现了与蛋白系数释放综合征系统开放性的剂量限制副功用。便，Janssen考虑结束深入研究，ImmuNext重新赢得了对CI-8993的控制权。根据同类型的协议，Curis构想在2020年重新重启CI-8993的Ia/Ib期深入研究。

VISTA也被统称PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源一物），起初于2011年3翌年由Noelle博士的团队注意到。出版于Journal of Experimental Medicine新闻周刊上的学术著作阐述，VISTA是差诱发T蛋白反应但会的一种新型免疫诱发分子可，可能在诱发的演进以及帕金森氏症免疫监视中都发挥着功用[3]。同年7翌年，耶鲁大学陈列有振客座教授的团队在The Journal of Immunology新闻周刊上出版的一项深入研究称，他们注意到了PD-1H（便被属实也就是VISTA），且属实，PD-1H在果蝇多种组织（都有消化系统、胸腔、大脑、肺、下肢、肾脏、睾丸等）中都以及造血蛋白表面广泛理解[4]。

在此之后，下半年有与VISTA（PD-1H）系统开放性的深入研究出版。两三年从前，思坦维在开发新PD-1免疫球蛋白的同时非议到了VISTA（PD-1H）这个免疫诱发分子可，并重启系统开放性免疫球蛋白的合作开发新。然而，由于当初长期以来未有鉴定不止VISTA（PD-1H）的配位或酶，针对该抑止癌药一物的药一物合作开发新工作受到了一定的阻碍。不过，近两年，地质学家们报道了一些系统开放性十分困难。则有如，2018年9翌年，来自R&D Systems公司的深入研究医护人员率先报道了VISTA（PD-1H）的配位——VSIG‐3，且属实VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA途径诱发有机体T蛋白动态[5]。而2019年10翌年，来自BMS的的团队在一篇Nature学术著作中都阐述，VISTA（PD-1H）在酸度pH前提条件下（如微环境中都一十分类似于）考虑开放性地策划和诱发T蛋白，而VISTA胞外域外缘的多个苯甲酸(histidine)残基依赖开放性其与浸润和共诱发酶（adhesion and co-inhibitory receptor）P考虑素糖蛋白配位-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)融合。深入研究还属实，在酸度环境下考虑开放性阻断VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互功用的免疫球蛋白确实在毒素翻盘VISTA依赖开放性的免疫诱发[6]。

除了这些注意到，陈列有振客座教授及其合作者来年1翌年在PNAS新闻周刊上出版了一项关键重大突破，阐述了有机体VISTA(PD-1H)胞外域晶体构造（高分辨率1.9 Å），并近期深入研究了VISTA(PD-1H)特征构造对其动态的贡献，这些注意到对以后的药一物合作开发新具有关键指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一十分类似于热门，但VISTA（PD-1H）应该但会越来越受非议，且是一个耐人寻味的抑止癌药一物。从前期深入研究说明了，特异开放性VISTA（PD-1H）的免疫球蛋白融合位点各不相同可能但会带来完全相反的两种结果，一种是应答VISTA（PD-1H）诱发免疫细胞但会，另一种是诱发VISTA（PD-1H）应答免疫细胞但会。对VISTA（PD-1H）配位或酶的了解到越来越直观将有效地后续的药一物合作开发新。确实该抑止癌药一物最终能很难药材，要取决于能否筛选不止“适宜的免疫球蛋白”。尽管目从前这一信息技术还有很多未有知，但由于VISTA（PD-1H）免疫球蛋白既有病患诱发开放性疾病的潜力（必要：陈列有振客座教授的团队2019年12翌年出版在Science Translational Medicine上的一篇深入研究注意到，给心绞痛基本概念果蝇针头PD-1H激动开放性免疫球蛋白后，果蝇不仅发病短时间，表皮疾病也得以消除[8]），也有抑止的希望，因此，是一个值得在此期间探讨和跟进的抑止癌药一物。

系统开放性学术著作：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（比如说：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（比如说：Science）

3# 涎腺腺十分类似于囊开放性癌中都cyclin+D1、p27、Ki67理解的深入研究

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（比如说：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（比如说：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（比如说：ImmuNext）

7# 陈列有振的团队连发两文报道PD-1H免疫诱发途径在诱发病中都的功用